申报2019年度“重庆市技术发明奖”项目公示






 项目名称:奥利司他全合成工业技术

提名单位:重庆高新区创新服务中心

项目概况

奥利司他是唯一通过FDACFDA批准的非处方减肥药。该药通过特异性抑制胃/胰脂肪酶活性,阻止脂肪在胃肠道的吸取而达到减肥作用,不入血,安全有效,对高血压等三高慢病具有预防和改善作用。

奥利司他含4个手性中心,在工业制造上属高技术壁垒药物品种。全球大多数制药企业通过发酵、半合成生产该原料药,在满足USP标准的产能、成本和质量控制上局限大。目前唯一以全合成方法生产奥利司他的奥地利Pathon制药企业虽能满足产能要求,但合成路线长,关键中间体需拆分,环保成本高,未能有效降低原料药成本。

本专利发明了环境友好、以绿色催化不对称氢化和不对称加成反应为关键步骤、具有自主常识产权、国际首创的奥利司他7步全合成生产工艺,并实现产业化,该工艺较发酵工艺和Pathon的全合成工艺原料药成本大幅降低。主要技术创新点包括:1、发明了一种新组分的手性联苯衍生物配体与二价钌络合物形成的催化剂,克服工业条件下催化剂的稳定性、高催化效率和非对映选择性的难题,实现工业条件下底物与催化剂比为12千的高催化效率;2、摒弃昂贵的反应试剂和多步纯化过程,实现Aldol加成反应的高不对称诱导和内酯环化二步一锅的手性β-丙内酯中间体的高效、简便工业合成;3、基于手性β-丙内酯的全部8个手性异构体标样的制备,建立多手性中心药物的高标准质量控制体系;4、相较传统技术生产的奥利司他原料药受纯度所限,产品熔点较低、需冷藏储运的技术缺陷,本发明专利工艺生产的原料药主要质量指标超过USP标准,性质稳定,熔点高,满足原料药和制剂常温储运要求,降低流通环节成本,方便患者使用;5、高品质的原料药保证了微丸技术在制剂上的运用,有效提高剂量准确度和临床用药安全性,减少生产粉尘,实现清洁生产。

项目获国家重大新药创制等项目资助;获中国发明专利授权2项,获美国、欧盟等6个国家和地区发明专利授权,被国家常识产权局授予“中国专利奖优秀奖”。产品被科技部等4部委评为国家重点新产品,被重庆市科委评为重庆市重点新产品,被重庆市经信委、市科技局等4部门评为“2018年度重庆市重大新产品。自2012年该药物产业化至今,原料药出口超过118吨,国内制剂销售超过1100万盒,呈现逐年翻番的销售趋势。目前国内制剂市场占有率超过70%,企业累计直接销售收入11.37亿元人民币,利税2.04亿元人民币,有望培育成年销售超过10亿的药物大品种,为创新带动产业发展做出积极贡献。

 

客观评价

1、于国内首家取得由国家食品药品监督管理总局颁发的奥利司他新药证书、注册批件,并通过药品GMP 认证。

2、项目所发明工艺获中国发明专利授权2 件,获美国、欧盟、韩国、印度、丹麦和西班牙6 个国家和地区发明专利授权,并被中国国家常识产权局授予中国专利优秀奖

3、中国工程院院士石碧院士和陈芬儿院士对本项目的推荐意见。

4、原料药生产工艺经重庆市科学技术委员会专家组鉴定,认为本项目工艺先进,技术创新突出,社会经济效益显著,达到了国内同类研究的领先水平。

5、制剂生产工艺经重庆市科学技术委员会专家组鉴定,认为奥利司他胶囊以具有自主常识产权全合成工艺生产的原料药采用微丸技术制备而来,生产工艺稳定可控,成本低;且主要质量指标严于USP 标准要求,符合注册标准要求,优于国内外同类上市产品。

6、产品被科技部、工信部等4 部委评为国家重点新产品、 被重庆市科委评为重庆市重点新产品”、“重庆市高新技术产品”;被重庆市经信委、市科技局等评为“2018年度重庆市重大新产品

7、通过国家十一五重大专项重庆创新药物孵化基地子课题任务验收,验收意见主要包括:完成了奥利司他全合成生产工艺优化,降低生产成本;主要质量指标超过USP 标准要求。

8、经科学技术部西南信息中心科技查新,认为本项目所发明工艺国内外未见相同文献报告。

 

应用情况:

(一)关键技术推广

基于对奥利司他全合成工艺各关键技术的突破,项目团队在手性药物工业化不对称合成关键技术及质量控制等方面建立起了具有企业自身特色和核心技术的研发队伍和体系,形成了技术领先的手性药物研发平台。在此基础上,大家成立了“重庆市手性药物工程技术研究中心”,以及与重庆大学联合建设的国家级的药物先进制造技术国家地方联合工程研究中心”,旨在利用自身优势对外提供手性合成关键技术服务,帮助有需要的企业打通技术难关、提供产业化示范,提升行业技术创新能力,创造经济效益。

(二)产业化推广

基于所发展的奥利司他创新全合成生产工艺,实现奥利司他原料药年产能40吨。产品远销墨西哥、韩国、巴西等30余个国家,并积极开展国际注册工作,已获得台湾、印度等国家和地区的注册,墨西哥的GMP认证。同时,已向美国递交DMF材料,申请号为24885,以期全面打开国际市场。

奥利司他胶囊、原料药销往国内外30余个国家、省、市、自治区,各地医院、代理企业及零售药房反馈意见良好,未收到不良反应投诉,深受大众的好评和信赖。在我国主流电商消费平台上,产品市场份额占有率达70%以上。自2012年上市以来,截止20191月,国内制剂销售超过1100万盒,企业直接销售收入(非药品终端销售收入)超过11.37亿元人民币,社会经济效益显著。

 

主要常识产权和标准规范等目录:

1、 发明专利,钌-手性双膦配体络合物及制备方法以及在ß-羰基十四烷酸甲酯的催化氢化反应中的应用,中国ZL200810084764.8,澳门美高梅网址;四川大学

2、 发明专利,(3S,4S)-3-己基-4-((R-2-羟基十三烷基)-环氧丁烷-2-酮的制备方法及其利用此方法制备的产品,中国ZL200880126547.9;美国US8431726B2;欧洲EP 2280007;韩国KR 10-1221078;印度IN 280918;丹麦DK/EP2280007T3;西班牙ES2543376T3,澳门美高梅网址;四川大学

 

主要完成人情况:

姓名

秦勇

排名

1

行政职务

四川大学华西药学院院长

技术职称

教授

工作单位

四川大学

完成单位

四川大学

对本项目贡献:

秦勇博士在这一项目中全面负责奥利司他全合成工艺的总体设计、引导分工和协调工作。

秦勇创造性地设计了新型的用于不对称催化氢化的联苯衍生物配体的催化剂,运用不对称催化技术制备奥利司他关键手性原料。同时,设计了工业化的全合成路线,避免了高真空蒸馏等特殊设备的使用,实现所有合成中间体无柱层析纯化,使操作更为简单,极大降低生产成本。基于对关键中间体全部光学纯手性异构体质量控制标样的制备,实现高品质产品质量控制,为纯度高、性质稳定原料药的生产提供重要技术保障。秦勇对所有发明点均作出创造性贡献,为所有代表性专利的第一发明人。

 

 

姓名

王晓琳

排名

2

 

行政职务

副董事长

技术职称

正高

 

工作单位

澳门美高梅网址

完成单位

澳门美高梅网址

 

对本项目贡献:

王晓琳博士统筹安排本项目实施过程中的制剂研究、资源调配、专家协调及产品注册申报等工作。牵头对研究过程中的关键点、创新点进行专利申报,积极开展项目的常识产权保护工作。从项目的立项、方案制定、实施到形成产品,以及后期的产品注册申报、成功上市都进行了全程引导和技术把关,为产品的成功商业化做出贡献,王晓琳对所有发明点均作出创造性贡献,为所有代表性专利的发明人之一。

 

姓名

徐天帅

排名

3

行政职务

轮值总经理

技术职称

副高

工作单位

澳门美高梅网址

完成单位

澳门美高梅网址

对本项目贡献:

徐天帅主要开展了新组分的不对称催化氢化反应催化剂的合成及其在不对称催化氢化反应中的应用研究。所开发的不对称催化氢化催化剂克服了工业条件下催化剂的稳定性、高催化效率和非对映选择性的难题,实现奥利司他全合成中作为起始手性物料的关键手性原料7的低价和高纯度生产,保证了所生产的原料药的品质和市场竞争力。设计了年产15T30T40T全合成生产线和配套系统,并组织实现工业化生产,质量和成本的达到预期目标,奠定了奥利司他原料药的工业化生产基础,并组织了制剂的处方工艺研究和生产研究,实现制剂产品的产业化。徐天帅对发明点13作出创造性贡献,为代表性专利1的发明人之一。

 

姓名

于国锋

排名

4

行政职务

副总经理

技术职称

副高

工作单位

澳门美高梅网址

完成单位

澳门美高梅网址

对本项目贡献:

于国锋发展了一种可工业化温和生产关键中间体醛8的合成方法,通过对手性原料7的羟基进行保护、温和条件下的NaBH4还原和催化氧化,实现8的高效和低成本制备。上述保护、还原和氧化可三步连续操作,反应收率高,不经柱层析纯化,可直接用于下一步反应,为奥利司他全合成工业化工艺的发展奠基了重要基础。于国锋对发明点2作出创造性贡献,是代表性专利2的发明人之一。

 

姓名

宋颢

排名

5

行政职务

技术职称

副教授

工作单位

四川大学

完成单位

四川大学

对本项目贡献:

宋颢博士参与了奥利司他母核结构9a全部手性异构体标样的制备及其质量标准控制研究,为高品质产品的生产提供技术保障。此外,宋颢还积极开展了项目的常识产权保护工作。宋颢对发明点12作出创造性贡献,为所有代表性专利的发明人之一。

 

 

 

 

姓名

邓祥林

排名

6

行政职务

研发副总监

技术职称

中级

工作单位

澳门美高梅网址

完成单位

澳门美高梅网址

对本项目贡献:

邓祥林主要开展了烯醚13及关键中间体(3S,4S)-β-丙内酯9a的实验室工艺优化和中试放大研究工作。解决了烯醚13的构型问题,实现了工业条件下E-构型烯醚13大于98%、收率超过90%的目标;实现了关键中间体(3S,4S)-β-丙内酯9a的工业化生产工艺,最终实现139a的低成本生产。同时参与了新型催化剂的合成工作。邓祥林对发明点12作出创造性贡献,是所有代表性专利的发明人之一。

 

完成人合作关系说明:

2003年,澳门美高梅网址启动奥利司他仿制药的开发工作,经前期探索,并于2007年正式委托四川大学秦勇课题组进行奥利司他全合成产业化路线和工艺的研究开发。通过技术攻关,秦勇课题组与澳门美高梅网址的技术人员共同完成了奥利司他全合成的实验室阶段及产业化工艺开发。澳门美高梅网址的相关技术人员还负责了产品后期的注册申报和常识产权保护工作,推动项目产品成功上市。

除秦勇和宋颢系四川大学员工外,项目其余完成人王晓琳,徐天帅,于国锋,邓祥林在项目实行期间均为澳门美高梅网址员工。详细情况如下:

1、合作方式:共同发表专利

合编辑:秦勇(项目排名1),王晓琳(项目排名2),徐天帅(项目排名3),宋颢(项目排名5),邓祥林(项目排名6

合作时间:2007-01-012018-6-26

合作成果:钌-手性双膦配体络合物及制备方法以及在β-羰基十四烷酸甲酯的催化氢化反应中的应用(代表专利1

证明材料:代表专利1

2、合作方式:共同发表专利

合编辑:秦勇(项目排名1),王晓琳(项目排名2),于国锋(项目排名4),宋颢(项目排名5),邓祥林(项目排名6

合作时间:2007-01-012018-6-26

合作成果:(3S,4S)-3-己基-4-((R2-羟基十三烷基)-环氧丁烷-2-酮的制备方法及其利用此方法制备的产品(代表专利2

证明材料:代表专利2

 

 

 

任何单位和个人如对公示内容有异议,可在2019810前以书面形式向美高梅官方网站行政部提出,逾期不予受理。提出异议的单位或个人应当表明真是身份,并提供必要的证明文件。个人提出异议的,应当在书面异议材料上签署真实姓名;以单位名义提出异议的,应当加盖本单位公章。提出异议的单位或个人请提供联系方式。

 

澳门美高梅网址行政部

20190802

 

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